S-a nascut in comuna Slașoma, jud. Mehedinți, în data de 4 Aprilie 1891. Tatăl său era învățător, iar mama casnică. Ambii parinți proveneau din familii de credincioși ortodocși. Bunicii lui Dumitru Cornilescu fuseseră preoți: Andrei Vasilescu - bunicul din partea mamei - a fost preot în comuna învecinată Dobra, iar Constantin Cornelie - bunicul din partea tatălui a fost preot în comuna Slașoma.

     A urmat școala primara în comuna sa natală, sub îngrijirea tatălui său. După terminarea școlii primare, pleacă la București pentru a urma cursurile Seminarului Teologic Ortodox. Dragostea lui pentru Mântuitorul Isus Hristos, iubire pe care o deprinsese din fragedă pruncie prin educația spirituală primită de la parinții săi, precum și dorința de cunoaștere a Scripturilor, au constituit firul călăuzitor al vieții sale. Citea cu aviditate cărțile din biblioteca Seminarului cu dorința fierbinte de a afla mai multe despre relația spirituală intimă cu Mântuitorul. Era sincer preocupat de formarea sa spirituală ca viitor preot, căci își dorea să poată fi un adevărat păstor de suflete, capabil nu numai să arate calea către Hristos prin cuvântul său, ci și prin exemplul său personal.

     După terminarea Seminarului, urmează cursurile Institutului Teologic Ortodox din București. În aceeași perioadă, între 1912-1916 frecventează Biserica "Cuibul cu barză" unde era preot Tudor Popescu, si unde a slujit ca diacon. De la Tudor Popescu a deprins nu numai arta de a predica, dar mai ales faptul că viața în Hristos este o viata înnoită, plină de puterea Duhului Sfânt, o viață de adâncă devoțiune  față de Tatăl ceresc. Cunoscător al câtorva limbi de circulație mondiala, Cornilescu traducea mult. A contribuit la înființarea cercului "Ia și citește", condus de un comitet de preoți, care avea drept scop susținerea credinței creștine strămoșești și moralizarea poporului prin intermediul tipăriturilor și al cuvântărilor religioase.

      Impresionat în mod deosebit de greutatea limbajului folosit de traducerile Bibliei existente în acea vreme, când era folosită limba romană arhaică și caracterele slavone, Cornilescu a exclamat: "Dacă viața creștină a poporului izvorăște din cunoașterea Bibliei, iar eu nu pot înțelege ce este scris acolo, cum va înțelege oare poporul?". Acest gând l-a urmărit cu putere până ce, în final, l-a determinat să înceapă traducerea Bibliei in limba română modernă, respectiv limba care se vorbea în primul sfert de veac al secolului 20.

      Imediat după trecerea cu brio a examenului de licență, în Iulie 1916, a început traducerea Bibliei. În același an a fost hirotonisit în catedrala de la Huși, ca preot-călugăr, întrucât nu avea să se dedice preoției pastorale, ci literelor. S-a căsătorit în același an cu Anna Cornilescu.

Susținut de prințesa Rallu Calimachi, care i-a oferit găzduire în castelul său de la Stâncești, jud. Botoșani, înconjurat de originalele Scripturii în limbile greacă și ebraică și de aproape toate traducerile vremii în limbile germană, engleză și franceză, Cornilescu s-a apucat serios de muncă: de traducerea Bibliei. Munca a durat mai bine de patru ani.

     În 1920 publică la București "Cartea Psalmilor sau Psaltirea Împăratului David", în Editura Societatea Evanghelică Romană, Tipografia Gutenberg. În 1921 apare Noul Testament, urmându-i, câteva luni mai târziu, BIBLIA. În urma unor puternice divergențe doctrinare cu cercurile teologice ale vremii, Cornilescu este sfătuit de însuși Patriarhul Miron Cristea să plece pentru o vreme din România.

       Chiar dacă a trăit departe de țară, în Elveția, a rămas veșnic un căutător al adevărului și un devotat slujitor al Domnului Hristos, purtând mereu în suflet dorul de neam și de țară.A murit în anul 1975.